糖尿病治疗新理念—阻止β细胞去分化

去分化 CDS年会热议 一直以来，人们认为β细胞衰竭的主要原因来自于细胞凋亡，导致总β细胞数减少，这是一个无法恢复且不可逆的过程。但在2018年年末举行的CDS第22次全国学术会议上，来自哥伦比亚大学的Dominique Accili教授发表的关于“β细胞去分化”的演讲，刷新了我们对糖尿病治疗的认识。但是，对于很多人来说Dominique Accili教授所言的“β细胞去分化”还是一个很陌生的名词，那么今天我们就分别从几个方面讲讲“β细胞去分化”到底是怎么一回事。 1. 什么是细胞分化？ 在了解细胞“去分化”之前，让我们先来看看细胞“分化”是怎么一回事吧？ 在个体发育中，细胞的后代在形态、结构和功能上发生差异的过程称为细胞分化，其本质是基因选择性表达的结果。细胞分化的关键在于组织特异性基因在时间、空间上的选择性表达，导致特异性蛋白质的合成。 正常情况下，细胞分化是不可逆的。 受精卵 有丝分裂 细胞分化 多种形态的细胞 衰老、死亡 生物体的正常发育是细胞在分化过程中受到高度精准的严格控制下发生的： 亲代细胞——分裂——子代细胞——分化——组织细胞——衰老、死亡 分化细胞的特点： 不同种类细胞遗传背景完全一样。 分化细胞在形态、结构、功能方面的不同，是由于不同蛋白质所致。 分化是一种相对稳定和持久的过程，但是在一定条件下，细胞分化又是可逆的。 2. β细胞去分化研究历程？ 研究历程 1999 to 2018 1999年 1999年β细胞去分化的概念被科学家提出。 2003年 2003年Butler等[1]在尸检中发现2型糖尿病患者胰腺中β细胞数量差异很大，虽然有所减少，但与功能减退程度不成比例。β细胞数量是否反映其功能情况成为人们关注的焦点。 2012年 2012年9月Dominique Accili教授在CELL杂志上就提出了β细胞去分化是导致β细胞数量减少的重要机制[1]，但该研究仅基于小鼠模型。在敲除了FOXO1的小鼠模型中发现，血糖从5.55mmol/L升高到8.33-13.89mmol/L FOXO1会从β细胞质转移进入细胞核，如果血糖持续升高到27.78mmol/L FOXO1会消失，同时出现大量不能分泌胰岛素的去分化β细胞。 2016年 2016年Accili教授为了进一步证实该理论，通过器官捐献者的胰腺研究进一步证实胰岛β细胞中去分化的存在[2]，并且β细胞衰竭的原因是复杂的，既包含了β细胞的量变，也包含了β细胞的质变，它们共同导致了高胰岛素血症。研究还发现糖尿病患者的胰岛细胞数量增加了将近3倍虽然不再分泌胰岛素，但是仍保留了分泌功能。β细胞衰竭过程经历了3个阶段：健康细胞——代谢延迟——去分化改变。并且，β细胞与α细胞之间存在过渡状态：健康β细胞——应激β细胞——α细胞。两种转录因子FOXO1和NKX6.1在糖尿病患者中减少或发生转位。 2017年 2017年Dominique Accili教授凭借其研究成果，让人们对β细胞有了更新的认识，也因此获得了当年ADA年会最高奖项——Banting科学贡献奖。 2018年 2018年的CDS年会上Dominique Accili教授再次为我们做了精彩的演讲，介绍β细胞的去分化。Dominique Accili教授认为，糖尿病的进程中β细胞经历了一种称为“去分化”的沉默过程，而去分化是β细胞衰竭早期的一个可逆过程。如果β细胞没有死于细胞凋亡或被困于晚期细胞变性状态，而是静止于去分化细胞，即使在高血糖状态下也有恢复β细胞健康的可能性。同时，他发现胰腺α、β细胞可以相互转化，这受到某些转录因子（如Fox01）的调控。他的观点，无疑给广大的糖尿病患者带来了治愈疾病的新希望。 3. 什么是β细胞“去分化”？ 细胞分化又可以分为转分化和去分化。 转分化：一种类型的分化细胞转变成另一种类型的分化细胞的现象叫做转分化。 去分化：一种类型的分化细胞反向退化成具有多分化潜能的前体细胞。 在某些特殊情况下，例如遗传因素、表观遗传因素、环境因素的作用下，胰腺内的α细胞、β细胞、δ细胞可以通过不同的方式发生转分化，如下图[3] 应激反应中的去分化可能会导致胰岛内的内分泌细胞灵活转化的特性出现，从而允许细胞转变成不同的细胞类型。这可能导致细胞经历转分化，逐渐转化为另一个最终分化的细胞。 β细胞“去分化”：即已经分化或者部分分化成熟的正常胰岛β细胞反向褪去成熟细胞的特征，退化成具有多分化潜能的前体细胞，或适应逆向分化为其他类型的细胞，进而丧失部分或全部胰岛素分泌能力。胰岛β细胞“去分化”程度越高，胰岛素的分泌功能下降越明显。 如果β细胞在长期高血糖的刺激，它将会有5个发展方向（如下图）[4]： 4. β细胞去分化带来的启示 参考文献： [1] Butler A E , Janson J , Bonner-Weir S , et al. β-Cell Deficit and Increased β-Cell Apoptosis in Humans With Type 2 Diabetes[J]. Diabetes, 2003, 52(1):102-110. [2] Talchai C , Xuan S , Lin H V , et al. Pancreatic β cell dedifferentiation as a mechanism of diabetic β cell failure.[J]. Cell, 2012, 150(6):1223-1234. [3] Puri S , Folias A E , Hebrok M . Plasticity and Dedifferentiation within the Pancreas: Development, Homeostasis, and Disease.[J]. Cell Stem Cell, 2015, 16(1):18-31. [4]Cinti F , Bouchi R , Kim-Muller J Y , et al. Evidence of β-cell Dedifferentiation in Human Type 2 Diabetes[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015:jc.2015-2860. [5]王斌. 从胰岛β细胞'去分化'看胰岛素治疗地位变更[J]. 药品评价, 2018(9).