强生单抗疗法达到3期临床主要终点国内第五款三代肺癌药获批背后，是贝达药业无奈的妥协

5月20日，国家药监局官网显示，倍而达药业自研的第三代皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TKI）抑制剂甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）获批上市。这也是国内第5款获批上市的第三代EGFR-TKI抑制剂。 瑞齐替尼是一款倍而达药业自主研发的不可逆、高选择性第三代小分子EGFR-TKI，对EGFR敏感单突变及EGFR T790M阳性耐药突变具有显著的抑制活性，用于治疗既往经EGFR-TKI抑制治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。 实际上，以这款创新药为核心，倍而达药业曾和国内老牌创新药企贝达药业陷入纠纷，而EGFR-TKI抑制剂正是贝达药业多年的核心业务。 瑞齐替尼的发明者，倍而达药业的创始人张晓东此前也是贝达药业的创始人之一。从2013年开始，张晓东逐渐抽离了贝达药业选择自立门户。当时，张晓东还通过达向贝达药业就避免同业竞争等内容出具了《承诺函》。 不过，到了2016年4月，倍而达获得了第三代EGFR-TKI药物BPI-7711的临床批件。贝达药业认为张晓东和倍而达药业违反了当年的不竞争承诺。而张晓东和倍而达药业则认为贝达药业通过益方生物抄袭自己。双方自此互诉公堂。 最终，双方在2023年4月达成一致，纠纷就此和解。贝达药业有权享有瑞齐替尼在中国境内首次实现商业销售之日起至瑞齐替尼在中国境内首次获批上市之日起满10年期限内约定比例的销售分成。 因此，瑞齐替尼的上市对于贝达药业来说，虽然加剧了竞争，但并非完全是一件坏事，更像是一种不得已的妥协。本就在第三代EGFR-TKI抑制剂竞争中落后的贝达药业，因此间接拥有两款第三代EGFR-TKI抑制剂的销售分成。 截至目前，在国内，获批的EGFR-TKI抑制剂已涵盖三代。其中，第一代和第二代EGFR-TKI抑制剂，包括阿法替尼、达可替尼、吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。 此前，贝达药业在第一代EGFR-TKI抑制剂占尽先机。2011年6月，由贝达药业自主研发的中国第一个小分子靶向抗癌药盐酸埃克替尼获批上市，用于具有EGFR基因敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗。截至目前，埃克替尼累计销售超百亿。 但随着第三代EGFR-TKI抑制剂上市，第三代EGFR-TKI抑制剂占到的市场份额快速提升，目前已经是患者的主要用药。而贝达药业迟迟却未有第三代EGFR-TKI抑制剂产品，并在原本的领先的领域被逐步超越。 实际上，由于竞争不断加剧，曾经在国内一马当先的贝达药业如今很是尴尬，最近还陷入了裁员危机。2023年年报显示，贝达药业研发人员从2022年的647人下降到2023年的562人，下降比例为13.14%。对此，贝达药业董事长丁列明日前回应，当以研发的产出质量为主而不是数量，贝达药业要有更精干的队伍。 2015年，我国EGFR市场规模中，第一代EGFR抑制剂占据了93.2%的市场份额，到了2019年，EGFR抑制剂份额滑落已至47.8%，第三代EGFR抑制剂的市场份额跃升至47.3%，预计第三代市场份额仍将继续蚕食。 据国信证劵数据，在国内，截至2022年，EGFR-TKI抑制剂销售额超100亿元。其中，第三代EGFR-TKI抑制剂占比接近70%，第一代和第二代EGFR-TKI抑制剂分割剩余的30%。 为此，贝达药业不得不从益方生物引进的的第三代EGFR-TKI抑制剂贝福替尼。 根据益方生物与贝达药业于2018年12月签订的有关贝福替尼的合作协议，贝达药业具有独家在约定区域内进行产品开发及商业化的权利，贝达药业将在合作协议生效后向公司支付技术入门费，并根据项目研发的进展情况，在重大节点安排研发里程碑付款，上述款项合计2.3亿元。当贝福替尼产品上市后，该产品年净销售额首次超过协议约定的特定金额标准时，贝达药业分别向益方生物支付一定数额的销售里程碑款项。 虽然各家并未具体透露第三代EGFR-TKI抑制剂的销量，但贝达药业的贝福替尼于2023年才上市，早已被前面几位玩家远远甩去。 阿斯利康的奥希替尼、瀚森制药的阿美替尼和艾力斯的伏美替尼均已获得一二线治疗的适应症并已进入医保，而贝达药业的贝福替尼目前只有二线疗法进了医保。其一线治疗适应症于2023年末才获批。 距第三代EGFR-TKI奥希替尼在中国上市已经有8年时间，接受第三代EGFR-TKI治疗的患者耐药时间通常在1年左右，因此，患者对能够治疗第三代EGFR-TKI耐药的第四代EGFR-TKI需求日益扩大。第四代EGFR-TK抑制剂也已在研发的路上。